Éfeso fue su estancia más larga. Tres meses en la sinagoga y, cuando lo rechazan, dos años enseñando cada día en la escuela de un tal Tirano, de modo que «todos los que habitaban en Asia» oyeron la palabra Hechos 19:8-10. Hechos cuenta curaciones con paños que habían tocado su cuerpo, el fracaso de unos exorcistas judíos que usaban el nombre de Jesús como fórmula, y una quema pública de libros de magia valorados en cincuenta mil piezas de plata Hechos 19:11-19.
Allí decide su plan: pasar por Macedonia y Acaya, subir a Jerusalén y «después… ver también a Roma» Hechos 19:21. Por sus cartas se sabe que esa subida tenía un propósito: llevar una colecta de las iglesias de Macedonia y Acaya para los pobres de Jerusalén 1 Corintios 16:1-4 Romanos 15:25-28, el compromiso que había asumido en Jerusalén Gálatas 2:10.
El conflicto viene esta vez del mercado. Demetrio, un platero que fabricaba templos en miniatura de Diana (Artemisa), reúne a los artesanos: si Pablo convence a la gente de que los dioses hechos a mano no son dioses, se acaba el negocio y se desprestigia el templo de la gran diosa. La ciudad se llena de confusión y la multitud corre al teatro gritando «¡grande es Diana de los efesios!» durante unas dos horas. Algunas autoridades de la provincia, amigas de Pablo, le piden que no entre; el escribano de la ciudad calma a la multitud recordando que hay tribunales para eso Hechos 19:23-41.
Las cartas dejan ver que aquellos años fueron más duros de lo que cuenta Hechos: habla de haber luchado «contra fieras» en Éfeso 1 Corintios 15:32, de una puerta abierta con muchos adversarios 1 Corintios 16:8-9 y de una tribulación en Asia tan grave que llegó a perder la esperanza de salir con vida 2 Corintios 1:8-9.